Pharmakologische Nachrichten
Verfasst: 26. Jan 2016, 14:09
Medikamentenstudie in Rennes Der verhängnisvolle Test
Das dramatische Ende einer Medikamentenstudie in Frankreich: Ein Toter und fünf Schwerkranke sind zu beklagen. Worum ging es bei dieser Studie genau und warum gab es so viele Opfer?
25.01.2016, von Laura Armbruster
Die portugiesische Pharmafirma Bial hatte große Hoffnungen in ihr Präparat BIA 10-2474 gesetzt. Es sollte einmal Angstzustände, Bluthochdruck und chronische Schmerzen lindern, außerdem Übergewicht und die motorischen Probleme von Parkinsonpatienten bekämpfen. Doch dann kam es schon in der ersten Phase der klinischen Tests zur Katastrophe: Einer der Teilnehmer fiel ins Koma und starb, fünf weitere Probanden sind schwer erkrankt – drei könnten bleibende Hirnschäden davontragen. Das kam völlig unerwartet. Die Studie in Rennes wurde abgebrochen.
BIA 10-2474 enthält als Wirkstoff einen Phenylharnstoff, der das körpereigene Endocannabinoid-System beeinflussen soll. Die Entdeckung dieses Systems ist eng verknüpft mit der Kultivierung der Hanfpflanze Cannabis, aus der schon früh in der Geschichte der Menschheit medizinische Drogen hergestellt wurden. Die indische Textsammlung Atharvaveda dokumentiert, dass bereits um 1400 vor Christus herum verschiedenste Leiden mit Hanf-Extrakten behandelt wurden, etwa Stress- und Angstzustände, Appetitlosigkeit und Krämpfe. Oder starke Schmerzen. Die berauschende Wirkung blieb nicht unbemerkt.
Körpereigener Drogenrezeptor
Auf welche Weise die Pflanzenstoffe den Körper beeinflussen, wurde allerdings erst seit Mitte der sechziger Jahre des vorigen Jahrhunderts deutlich. Damals gelang es Forschern, einen psychoaktiven Wirkstoff Tetrahydrocannabinol aus der Hanfpflanze zu isolieren. Woran diese Substanz im Körper bindet, um ihre Wirkung zu entfalten, wurde Jahrzehnte später aufgedeckt: 1992 konnte man einen ersten Rezeptor identifizieren und nannte ihn CB1. Warum der Mensch aber solch einen Drogen-Rezeptor besitzt, blieb schleierhaft.
Heute ist bekannt, dass der Körper selbst Cannabinoide herstellt. Diese körpereigenen („endogenen“) Substanzen aktivieren die beiden Rezeptoren CB1 und CB2. Als die zwei wichtigsten Endocannabinoide gelten das Anandamid und das 2-Arachidonoylglycerol, kurz 2-AG. Im Unterschied dazu werden alle von außen zugeführten Cannabinoide mit der Vorsilbe „Exo“ gekennzeichnet. Die Cannabis-Pflanze beispielsweise enthält mehr als sechzig solcher Wirkstoffe.
Erholung für den Körper
Exo- wie Endocannabinoide wirken schmerzlindernd, senken die Körpertemperatur und den Blutdruck, hemmen die Ausschüttung von Stresshormonen und entkrampfen die Muskulatur. Außerdem wirken sie Stimmungsschwankungen und Angstzuständen entgegen, steigern den Appetit und halten Entzündungsreaktionen im Gehirn in Schach. Der Körper nutzt eigene Cannabinoide für seine Erholung, hat sich dafür ein System aus Substanzen, Rezeptoren und Reaktionsketten geschaffen – jeweils spezifisch für die verschiedenen Körperregionen. „Es gibt quasi kein Organsystem, in dem Endocannabinoide keine Rolle spielen“, sagt Beat Lutz. Er leitet das Institut für Physiologische Chemie der Universitätsmedizin Mainz und beschäftigt sich schon seit längerem mit dem Endocannabinoid-System.
„Obwohl die Rezeptoren CB1 und CB2 überall im Körper präsent sind, wirken die Endocannabinoide lokal und zeitlich begrenzt“, erklärt Lutz. „Endocannabinoide werden nur dort gebildet, wo sie aktuell gebraucht werden; es werden nie alle Rezeptoren gleichzeitig aktiviert.“ Auf diese Weise kann zum Beispiel ein CB1-Rezeptor im Gehirn stimuliert werden, während ein CB1-Rezeptor im Fettgewebe oder in der Leber inaktiv bleibt. Dadurch unterscheiden sich endogene Manipulationen des Systems stark von einer Stimulation mit Cannabinoiden von außen. Lutz stellt klar: „Wenn THC oder synthetische Cannabinoide von außen zugeführt werden, wird der ganze Körper überschüttet. Das kann im Falle von Medikamenten unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.“
Eine Abhängigkeit will niemand
Genau dieses Problem wollte man mit Hilfe des Präparats BIA 10-2474 eigentlich umgehen. Der Wirkstoff soll ein ganz bestimmtes Enzym hemmen, die Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH), die für den Abbau von Anandamid zuständig ist. Wird das Enzym gehemmt, bleibt dem körpereigenen Cannabinoid mehr Zeit, die entsprechenden Rezeptoren zu stimulieren. Beat Lutz hat bereits mit anderen FAAH-Hemmern gearbeitet und sie im Tierversuch an Mäusen erprobt. „Das Enzym FAAH ist ein Glücksfall“, sagt er. Denn wenn man es hemmt, erhöht sich der Anandamid-Spiegel und die CB1-Rezeptoren bleiben trotzdem empfänglich. Dadurch kommt es zu keinem Gewöhnungseffekt, der unter Umständen zur Sucht führen könnte. Letzteres droht nämlich, wenn man auf andere Weise in das Endocannabinoid-System eingreifen würde. Ein Hemmstoff beispielsweise, der verhindert, dass die körpereigenen Substanz 2-AG abgebaut wird, könnte euphorische Gemütszustände hervorrufen, wie man sie von Drogen kennt. Auch das kann abhängig machen.
Aus diesem Grund setzen Wissenschaftler so große Hoffnungen darauf, das Endocannabinoid-System mit Hilfe des FAAH-Enzyms zu beeinflussen. Schwere Nebenwirkungen hatte man dabei bislang weder erwartet noch beobachtet. Was ist nun im Falle von BIA 10-2474 passiert? „Das kam völlig überraschend und widerspricht allem, was bisher über FAAH-Inhibitoren publiziert wurde“, sagt Beat Lutz. Das Unternehmen Bial ist nicht die einzige Firma, die an solchen Substanzen forscht. Allein das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte hat in der Vergangenheit sieben klinische Prüfungen mit FAAH-Inhibitoren genehmigt. Nach einer Pressemitteilung des Bundesinstituts wurden bei keinem dieser Tests schwere Zwischenfälle berichtet.
Ein Desaster für das ganze Forschungsfeld
Wie es zu den verhängnisvollen Nebeneffekten kommen konnte – darüber kann Lutz nur spekulieren: „BIA 10-2474 bindet dauerhaft an das Enzym, aber das tun auch die Präparate anderer Hersteller. Vielleicht hat BIA 10-2474 nicht nur die Fettsäureamid-Hydrolase, sondern weitere Moleküle modifiziert.“ Irgendeine dieser Reaktionen könnte dann die Zellen geschädigt und so eine Auto-Immunreaktion ausgelöst haben. Näheres lässt sich zu diesem Zeitpunkt nicht sagen. Zumal der Hersteller Bial die pharmakologischen Daten von BIA 10-2474 bisher nicht veröffentlicht hat. Nicht nur Beat Lutz ist darüber verärgert. Solange das nicht geschehe und die Daten nicht von unabhängigen Labors überprüft würden, könnten die Nebenwirkungen nicht bewertet werden. Der Vorfall, sagt Lutz, sei nicht nur tragisch für die Betroffenen, sondern ein echtes Desaster für das gesamte Forschungsfeld. Endocannabinoide hätten schließlich ein enormes Potential, vor allem für die Behandlung von Schmerz und Depression.
Allerdings hat noch kein FAAH-Hemmer bewiesen, dass es dazu wirklich fähig ist. In den bisherigen klinischen Studien traten zwar keine schweren Nebenwirkungen auf. Aber auch die gewünschte Wirkung blieb weitgehend aus. In einem Fall musste ein Mittel, das in den Cannabinoid-Haushalt eingreift, sogar nachträglich vom Markt genommen werden, obwohl es bereits eine Zulassung hatte. Betroffen waren der französische Pharmakonzern Sanofi und sein Schlankheitsmittel Acomplia. Der darin enthaltene Wirkstoff inaktivierte nicht nur, wie gewünscht, den CB1-Rezeptor in den Fettzellen, sondern entfaltete diese Wirkung auch im Gehirn, und es bestand der begründete Verdacht, dass die Einnahme in manchen Fällen zu schweren Depressionen führte.
So bergen Eingriffe in das Cannabinoid-System nach wie vor ein Risiko. Ein Medikament, das tatsächlich verschrieben wird, ist in diesem Zusammenhang Nabilon. Dabei handelt es sich um einen THC-Ersatzstoff, der in Deutschland unter das Betäubungsmittelgesetz fällt und Krebspatienten gegen Erbrechen verabreicht wird. Ehe weitere Substanzen getestet werden, muss dringend geklärt werden, wie BIA 10-2474 so verhängnisvoll scheitern konnte.
http://www.faz.net/aktuell/wissen/mediz ... 30246.html
Das dramatische Ende einer Medikamentenstudie in Frankreich: Ein Toter und fünf Schwerkranke sind zu beklagen. Worum ging es bei dieser Studie genau und warum gab es so viele Opfer?
25.01.2016, von Laura Armbruster
Die portugiesische Pharmafirma Bial hatte große Hoffnungen in ihr Präparat BIA 10-2474 gesetzt. Es sollte einmal Angstzustände, Bluthochdruck und chronische Schmerzen lindern, außerdem Übergewicht und die motorischen Probleme von Parkinsonpatienten bekämpfen. Doch dann kam es schon in der ersten Phase der klinischen Tests zur Katastrophe: Einer der Teilnehmer fiel ins Koma und starb, fünf weitere Probanden sind schwer erkrankt – drei könnten bleibende Hirnschäden davontragen. Das kam völlig unerwartet. Die Studie in Rennes wurde abgebrochen.
BIA 10-2474 enthält als Wirkstoff einen Phenylharnstoff, der das körpereigene Endocannabinoid-System beeinflussen soll. Die Entdeckung dieses Systems ist eng verknüpft mit der Kultivierung der Hanfpflanze Cannabis, aus der schon früh in der Geschichte der Menschheit medizinische Drogen hergestellt wurden. Die indische Textsammlung Atharvaveda dokumentiert, dass bereits um 1400 vor Christus herum verschiedenste Leiden mit Hanf-Extrakten behandelt wurden, etwa Stress- und Angstzustände, Appetitlosigkeit und Krämpfe. Oder starke Schmerzen. Die berauschende Wirkung blieb nicht unbemerkt.
Körpereigener Drogenrezeptor
Auf welche Weise die Pflanzenstoffe den Körper beeinflussen, wurde allerdings erst seit Mitte der sechziger Jahre des vorigen Jahrhunderts deutlich. Damals gelang es Forschern, einen psychoaktiven Wirkstoff Tetrahydrocannabinol aus der Hanfpflanze zu isolieren. Woran diese Substanz im Körper bindet, um ihre Wirkung zu entfalten, wurde Jahrzehnte später aufgedeckt: 1992 konnte man einen ersten Rezeptor identifizieren und nannte ihn CB1. Warum der Mensch aber solch einen Drogen-Rezeptor besitzt, blieb schleierhaft.
Heute ist bekannt, dass der Körper selbst Cannabinoide herstellt. Diese körpereigenen („endogenen“) Substanzen aktivieren die beiden Rezeptoren CB1 und CB2. Als die zwei wichtigsten Endocannabinoide gelten das Anandamid und das 2-Arachidonoylglycerol, kurz 2-AG. Im Unterschied dazu werden alle von außen zugeführten Cannabinoide mit der Vorsilbe „Exo“ gekennzeichnet. Die Cannabis-Pflanze beispielsweise enthält mehr als sechzig solcher Wirkstoffe.
Erholung für den Körper
Exo- wie Endocannabinoide wirken schmerzlindernd, senken die Körpertemperatur und den Blutdruck, hemmen die Ausschüttung von Stresshormonen und entkrampfen die Muskulatur. Außerdem wirken sie Stimmungsschwankungen und Angstzuständen entgegen, steigern den Appetit und halten Entzündungsreaktionen im Gehirn in Schach. Der Körper nutzt eigene Cannabinoide für seine Erholung, hat sich dafür ein System aus Substanzen, Rezeptoren und Reaktionsketten geschaffen – jeweils spezifisch für die verschiedenen Körperregionen. „Es gibt quasi kein Organsystem, in dem Endocannabinoide keine Rolle spielen“, sagt Beat Lutz. Er leitet das Institut für Physiologische Chemie der Universitätsmedizin Mainz und beschäftigt sich schon seit längerem mit dem Endocannabinoid-System.
„Obwohl die Rezeptoren CB1 und CB2 überall im Körper präsent sind, wirken die Endocannabinoide lokal und zeitlich begrenzt“, erklärt Lutz. „Endocannabinoide werden nur dort gebildet, wo sie aktuell gebraucht werden; es werden nie alle Rezeptoren gleichzeitig aktiviert.“ Auf diese Weise kann zum Beispiel ein CB1-Rezeptor im Gehirn stimuliert werden, während ein CB1-Rezeptor im Fettgewebe oder in der Leber inaktiv bleibt. Dadurch unterscheiden sich endogene Manipulationen des Systems stark von einer Stimulation mit Cannabinoiden von außen. Lutz stellt klar: „Wenn THC oder synthetische Cannabinoide von außen zugeführt werden, wird der ganze Körper überschüttet. Das kann im Falle von Medikamenten unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.“
Eine Abhängigkeit will niemand
Genau dieses Problem wollte man mit Hilfe des Präparats BIA 10-2474 eigentlich umgehen. Der Wirkstoff soll ein ganz bestimmtes Enzym hemmen, die Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH), die für den Abbau von Anandamid zuständig ist. Wird das Enzym gehemmt, bleibt dem körpereigenen Cannabinoid mehr Zeit, die entsprechenden Rezeptoren zu stimulieren. Beat Lutz hat bereits mit anderen FAAH-Hemmern gearbeitet und sie im Tierversuch an Mäusen erprobt. „Das Enzym FAAH ist ein Glücksfall“, sagt er. Denn wenn man es hemmt, erhöht sich der Anandamid-Spiegel und die CB1-Rezeptoren bleiben trotzdem empfänglich. Dadurch kommt es zu keinem Gewöhnungseffekt, der unter Umständen zur Sucht führen könnte. Letzteres droht nämlich, wenn man auf andere Weise in das Endocannabinoid-System eingreifen würde. Ein Hemmstoff beispielsweise, der verhindert, dass die körpereigenen Substanz 2-AG abgebaut wird, könnte euphorische Gemütszustände hervorrufen, wie man sie von Drogen kennt. Auch das kann abhängig machen.
Aus diesem Grund setzen Wissenschaftler so große Hoffnungen darauf, das Endocannabinoid-System mit Hilfe des FAAH-Enzyms zu beeinflussen. Schwere Nebenwirkungen hatte man dabei bislang weder erwartet noch beobachtet. Was ist nun im Falle von BIA 10-2474 passiert? „Das kam völlig überraschend und widerspricht allem, was bisher über FAAH-Inhibitoren publiziert wurde“, sagt Beat Lutz. Das Unternehmen Bial ist nicht die einzige Firma, die an solchen Substanzen forscht. Allein das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte hat in der Vergangenheit sieben klinische Prüfungen mit FAAH-Inhibitoren genehmigt. Nach einer Pressemitteilung des Bundesinstituts wurden bei keinem dieser Tests schwere Zwischenfälle berichtet.
Ein Desaster für das ganze Forschungsfeld
Wie es zu den verhängnisvollen Nebeneffekten kommen konnte – darüber kann Lutz nur spekulieren: „BIA 10-2474 bindet dauerhaft an das Enzym, aber das tun auch die Präparate anderer Hersteller. Vielleicht hat BIA 10-2474 nicht nur die Fettsäureamid-Hydrolase, sondern weitere Moleküle modifiziert.“ Irgendeine dieser Reaktionen könnte dann die Zellen geschädigt und so eine Auto-Immunreaktion ausgelöst haben. Näheres lässt sich zu diesem Zeitpunkt nicht sagen. Zumal der Hersteller Bial die pharmakologischen Daten von BIA 10-2474 bisher nicht veröffentlicht hat. Nicht nur Beat Lutz ist darüber verärgert. Solange das nicht geschehe und die Daten nicht von unabhängigen Labors überprüft würden, könnten die Nebenwirkungen nicht bewertet werden. Der Vorfall, sagt Lutz, sei nicht nur tragisch für die Betroffenen, sondern ein echtes Desaster für das gesamte Forschungsfeld. Endocannabinoide hätten schließlich ein enormes Potential, vor allem für die Behandlung von Schmerz und Depression.
Allerdings hat noch kein FAAH-Hemmer bewiesen, dass es dazu wirklich fähig ist. In den bisherigen klinischen Studien traten zwar keine schweren Nebenwirkungen auf. Aber auch die gewünschte Wirkung blieb weitgehend aus. In einem Fall musste ein Mittel, das in den Cannabinoid-Haushalt eingreift, sogar nachträglich vom Markt genommen werden, obwohl es bereits eine Zulassung hatte. Betroffen waren der französische Pharmakonzern Sanofi und sein Schlankheitsmittel Acomplia. Der darin enthaltene Wirkstoff inaktivierte nicht nur, wie gewünscht, den CB1-Rezeptor in den Fettzellen, sondern entfaltete diese Wirkung auch im Gehirn, und es bestand der begründete Verdacht, dass die Einnahme in manchen Fällen zu schweren Depressionen führte.
So bergen Eingriffe in das Cannabinoid-System nach wie vor ein Risiko. Ein Medikament, das tatsächlich verschrieben wird, ist in diesem Zusammenhang Nabilon. Dabei handelt es sich um einen THC-Ersatzstoff, der in Deutschland unter das Betäubungsmittelgesetz fällt und Krebspatienten gegen Erbrechen verabreicht wird. Ehe weitere Substanzen getestet werden, muss dringend geklärt werden, wie BIA 10-2474 so verhängnisvoll scheitern konnte.
http://www.faz.net/aktuell/wissen/mediz ... 30246.html